(T 細胞，圖源自wikimedia，不作為任何商業用途)
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CART細胞免疫療法的問世，開啟了癌症新治療的展望及運用，也成了近期十分熱門研究癌症治療的方向，CAR-T的全名為-嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell），T細胞在我們人體內扮演了很重要的免疫反應角色，正常情況下能辨認外來入侵物質或不正常的細胞，如導致我們感冒的細菌以及癌細胞等等做出免疫反應，是我們人體內重要的一道免疫防線，而CART細胞免疫療法即是先從病人身上分離出免疫性T細胞，再透過基因工程技術來改造我們的免疫T細胞，針對細胞表面所呈現的抗原特異性來組成專一性的抗體，就如同在免疫T細胞上裝上了一個能趨向腫瘤細胞表面分子的自動定位系統，最後將這些細胞回輸到患者體內，讓這些免疫T細胞能夠更有效更專一的辨認體內癌細胞並做出免疫反應以對抗腫瘤。
CAR-T這項技術其實已發展一段時間了，最早由以色列 Eshhar及Gross等科學家的研究團隊在1989年即對外發表並開始利用嵌合抗原受體T細胞來實行研究，而後由美國的賓州大學、National Cancer Institute、Fred Hutchinson及New York-based Memorial Sloan Kettering癌症研究中心等學術單位持續的對CAR-T細胞免疫療法進行研究，但是一直到了近期才開始真正跨出研究與市場結合，並且快速的蓬勃發展應用到臨床試驗上。於2011年賓州大學公佈了第一個使用嵌合抗原受體T細胞治療晚期慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的臨床試驗數據[1]，於三名接受的患者中，兩名患者癌症得到了完全緩解，而第三名患者則是有部分反應產生，而且這些免疫T細胞能夠在體內產生記憶繼續生存對抗癌細胞。這是一項令醫藥界振奮的結果，瑞士大藥廠Novartis製藥公司想必也是這樣認為，並在2012年從賓州大學獲得技術使用許可，National Cancer Institute則是與新成立的Kite Pharma生物技術公司共同研究合作，而前述所提的New York-based Memorial Sloan Kettering癌症研究中心技術人員也出來成立一個名為Juno Therapeutics的生物技術公司。 2015年6月全球十大Celgene生技公司以10億美元收購了Juno Therapeutics公司10％的股份，這也是歷史上最高金額的生物技術許可交易，而Juno Therapeutics在美國股市上市後，在短短的時間裡市值更增加了幾十億美元，即可見市場及民眾對於這項新的免疫療法有多高的關注及期待了，這些新興生技公司也著手進行了許多研究與臨床試驗，而其中Juno Therapeutics生物技術公司在細胞免疫療法上也可望成為第一個通過臨床試驗上市CAR-T療法資格的公司。
但是CART細胞免疫療法不是從此就一帆風順，2016年7月份，美國食品藥物管理局FDA由於臨床試驗導致三名患者死亡，即一度下令暫停了Juno的CAR-T免疫療法用於復發或難治急性淋巴細胞白血病(ALL)患者身上展開的JCAR015臨床II期試驗，不過經與FDA討論後Juno認為是氟達拉濱(fludarabine)化療藥物與其JCAR015 CAR-T細胞免疫療法交互作用造成了病人死亡，FDA於是宣佈在除去化療藥物氟達拉濱(fludarabine)之下允許Juno繼續開展JCAR015臨床II期試驗，而隨後Juno在知名《Science Translational Medicine》期刊上也發表了一篇關於CAR-T治療與特定化療藥物一起使用能讓一些晚期非何傑金氏淋巴癌患者病情得到完全緩解[2]，這也稍稍緩解了人們對先前臨床試驗受試者死亡的疑慮，不過到了11月23日Juno卻又宣佈有兩名臨床受試者發生了腦水腫，其中一人已經死亡，另一人則沒有恢復的可能性，而主動通知FDA終止了CAR-T細胞免疫療法JCAR015臨床試驗，這無疑是對CAR-T細胞免疫療法研究投下了不小的打擊。
(CAR-T 細胞治療，圖源自wikimedia，不作為任何商業用途)
Juno所研發的CAR-T臨床試驗看似是失敗的，雖然如此，CAR-T這種免疫療法用於治療血液腫瘤的效果依然促使著藥廠爭進研發。而終於就在近日，2017年8月30日，美國食品藥物管理局FDA通過了Novartis諾華大藥廠這種Kymriah的CAR-T治療方法核准用於治療患有白血病(血癌)患者的使用藥證，這也是第一個被商業化並核准上市的CAR-T免疫治療，也等同認可了這種療法的實際商業應用，鑒於先前諾華的臨床試驗研究，在一項多中心臨床試驗中，對63例復發性或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)的年輕或成年患者進行了Kymriah的安全性和有效性評估。研究結果顯示使用治療三個月內的總體緩解率高達83％，64％的患者在一年後仍然緩解。對於這項治療方式有顯著的治療反應，雖然治療也有相應的副作用風險產生，如細胞激素釋放症候群（CRS），從而出現高燒，低血壓等症狀以及因為大量的CAR-T細胞注射到體內導致神經系統損傷、急性腎損傷等併發症的產生，還有治療費用相當的驚人，唯因CAR-T治療事完全客製化生產製造的，只要治療有效果，一次折合要價新台幣約一千四百萬起跳，這還是降價過後的價格。不過對於這些無其他治療方法的惡性腫瘤患者CAR-T這項新治療技術確實對於他們而言是一項莫大生存下去的福音，而且這或許只是突破癌症新治療方式的一個新開始而已 。
總結
雖然在臨床藥物的開發上本來就會遇到許多的瓶頸，但是免疫療法的崛起，與現今眾多藥廠、資金和學術的投入下，CART細胞免疫療法將還會是這時代重點的研究對象，也是未來的新興治療的方向，隨著第一張CAR-T的藥證發出後，對於現今許多血液腫瘤的治療近期將會有越來越多的應用，而不僅僅如此CAR-T免疫治療等技術相信不久後將突破應用到包括實體腫瘤、或甚至應用到自身免疫疾病的治療上，未來相關的發展應用是十分具有潛力且另人興奮的。
Reference:
[1] T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Science Translational Medicine 10 Aug 2011:Vol. 3, Issue 95, pp. 95ra73.
[2] Immunotherapy of non-Hodgkin's lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells. Sci Transl Med. 2016 Sep 7;8(355):355ra116.
[3] T-cell therapies for cancer: from outsider to pharmaceutical darling. The Pharmaceutical Journal24 AUG 2016 By Janna Lawrence.
[4] Do Juno's Struggles Make Kite Pharma a Buy?THE MOTLEY FOOL.
[5] Juno Therapeutics Cancer Trial Stops After 3 Deaths, But Other Gene Therapy Trials Continue. NATURE WORLD NEWS.
[6] Juno deaths: Toxicity is therapy specific, not risk to whole CAR-T field, say experts.By Dani Bancroft, 30-Nov-2016.BioPharma.
[7] FDA approval brings first gene therapy to the United States.
Picture:
[1]
[2]
[3] https://goo.gl/WXaS9a
